Resistencia bacteriana

Que en Suramérica, específicamente en Colombia hay bacterias resistentes a los antibióticos, leo en BBC mundo. Bueno, pues investiguemos eso de la resistencia bacteriana en qué consiste:
« Resistencia bacteriana. Hay grupos bacterianos que no son afectados por un antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción del antibiótico o porque es inaccesible. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Todos los aislamientos de esta bacteria son resistentes a ese antibiótico de forma constante.
Otras especies son susceptibles al antibiótico, pero esto no impide que, por diferentes razones, se aíslen ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.
Los primeros casos de resistencia se detectaron poco tiempo después de iniciarse el empleo de las sulfamidas y los antibióticos. Su aparición es una consecuencia de la capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de evolucionar y adaptarse al medio en que habitan. Desde la aparición de las primeras cepas resistentes, la introducción de nuevos antibióticos es correspondida por la aparición de bacterias capaces de resistir a ese antibiótico.
La aparición de cepas resistentes puede ocurrir localmente en una determinada especie y en una situación geográfica. Sin embargo, la capacidad bacteriana para compartir su información genética acaba diseminando la resistencia a otros géneros y la movilidad actual de la población se encarga de diseminar por el planeta las cepas resistentes.
La resistencia es cruzada cuando aparece resistencia simultánea a varios antibióticos de un mismo grupo que poseen estructura similar (resistencia cruzada homóloga) o antibióticos que tienen un mecanismo de acción parecido (resistencia cruzada heteróloga) o bien comparten el mismo sistema de transporte. La resistencia cruzada entre dos antibióticos puede ser recíproca, si la resistencia a uno entraña la resistencia a otro, y viceversa, o bien unidireccional si sólo se provoca en un sentido.
En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes en algunas especies bacterianas es tan alta que frecuentemente conlleva problemas de tratamiento, lo que puede ser muy peligroso en el caso de infecciones como la tuberculosis.
Aunque este problema es especialmente grave en el medio hospitalario, las bacterias resistentes son ubicuas y se encuentran tanto en portadores sanos como en bacterias ambientales que pueden constituir reservorios de bacterias resistentes.
Hay pocas dudas de que la principal causa de este problema haya sido el abuso de los antibióticos en la práctica médica y en otros sectores, como la ganadería, donde los antibióticos se han usado de forma masiva como aditivo en los piensos.
4.1. Origen de la resistencia
La resistencia implica necesariamente un cambio genético en la bacteria. Se denomina gen de resistencia a aquel que posee la nueva capacidad de conferir resistencia a un antibiótico a la bacteria que lo posee.
Existen básicamente dos mecanismos para explicar la aparición de un gen de resistencia a un antibiótico:
a) Un gen de resistencia puede aparecer por mutación de un gen bacteriano que posee una actividad diferente.
Por ejemplo, un gen que codifica para una acetilasa puede producir por mutación una proteína con especificidad alterada que es capaz de acetilar el cloranfenicol.
La bacteria que posee ese gen mutado será resistente al cloranfenicol. El gen pasará a ser un gen de resistencia a cloranfenicol y su producto una cloranfenicol- acetiltransferasa.
b) Otro posible origen de los genes de resistencia a antibióticos son las propias bacterias productoras de antibióticos.
No se debe olvidar que antibióticos como la estreptomicina son producidos por bacterias del género Streptomyces y que estas bacterias son bacterias del suelo, naturalmente resistentes a los antibióticos que ellas mismas producen. Los estreptomicetos coexisten en el suelo con otras especies a las que han podido transferir sus genes de resistencia, lo que les ha permitido sobrevivir en presencia de antibióticos naturales, de ahí que los genes de resistencia puedan diseminarse a cualquier otra bacteria.
La mutación y la movilidad de la información genética en bacterias son mecanismos clave en la aparición y diseminación de la resistencia a antibióticos.
Las mutaciones son cambios en la secuencia de nucleótidos que ocurren naturalmente por fallos de las polimerasas o por efecto de agentes como mutágenos químicos o la luz ultravioleta a la que las bacterias están frecuentemente expuestas. Un cambio en el ADN puede producir una alteración en la secuencia de aminoácidos de una proteína que, como se ha explicado anteriormente, puede modificar la actividad de esa proteína. Las mutaciones pueden ocurrir en regiones no codificantes sino reguladoras, como los promotores, que promueven y regulan la transcripción de los genes. Estas mutaciones pueden producir la síntesis de una cantidad inusualmente alta o baja de una enzima, lo que también puede resultar en un fenotipo de resistencia.
Se acepta habitualmente que las mutaciones ocurren al azar sin estar favorecidas por la existencia de un antibiótico.
El papel del antibiótico es seleccionar las mutaciones al constituir una fuerza selectiva que sólo favorece a los mutantes resistentes al antibiótico. Por lo tanto, en sentido estricto, el uso de los antibióticos no ha determinado la aparición de mutantes resistentes sino que los ha seleccionado y ha producido su éxito evolutivo.
En algunos casos, una sola mutación es suficiente para la aparición del fenotipo resistente de alto nivel como es el caso de la resistencia ribosómica a la estreptomicina; en otros casos, la aparición del fenotipo resistente requiere la aparición de mutaciones sucesivas, como ocurre con la resistencia a las nuevas penicilinas, por acumulación de mutaciones en un gen de resistencia inicial o en una serie de genes diferentes. Un mecanismo habitual es que los genes de resistencia más primitivos sirvan de sustrato para la aparición por mutación de nuevos genes que confieren resistencia a nuevos antibióticos desarrollados a partir del antibiótico original. …
4.2. Movilidad de los genes de resistencia
Tenemos que suponer que los genes de resistencia a antibióticos, como los demás, originalmente se encuentran localizados en el cromosoma bacteriano. Esto continúa siendo cierto para determinados genes de resistencia como es el caso de la resistencia a ácido nalidíxico o a rifampicina, y para todos los antibióticos en especies como Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, una característica habitual de muchos genes de resistencia es su localización en elementos extracromosómicos autónomos que se denominan plásmidos, y específicamente plásmidos R. Los plásmidos tienen habitualmente la capacidad de transferirse de una bacteria a otra por el proceso de la conjugación bacteriana. La conjugación es posible entre bacterias de diferentes géneros e incluso de diferente carácter Gram (conjugación interGram). Los plásmidos son un mecanismo general de transferencia genética cuya existencia se demostró en bacterias de la era preantibiótica, que los albergaban tan frecuentemente como las bacterias actuales. Por lo tanto, los plásmidos han servido simplemente de vehículo para la diseminación de los genes de resistencia. Una cuestión importante es determinar cómo los genes de resistencia han «desembarcado » en plásmidos desde su posición cromosómica original.
El principal mecanismo de este proceso lo han proporcionado los trasposones o elementos trasponibles. Un trasposón es un elemento genético presente en la mayoría de las bacterias (si no en todas), capaz de moverse de una posición a otra del cromosoma o de un cromosoma a un plásmido dentro de una misma bacteria. Los trasposones inicialmente no poseen genes de resistencia, pero no es difícil explicar la incorporación de uno o varios genes de resistencia en un trasposón. En las bacterias actuales encontramos trasposones que contienen uno o varios genes de resistencia, en innumerables combinaciones, tanto en plásmidos como en el cromosoma. También existen trasposones conjugativos que combinan la capacidad de trasponer con la de transferirse de bacteria a bacteria.
La diseminación de los genes de resistencia desde una posición cromosómica inicial hasta las numerosas localizaciones en las que ahora podemos encontrarlos ha sido posible en gran medida gracias a la colaboración de estos dos elementos: plásmidos y trasposones.
Se conocen algunos casos, como la resistencia a penicilina en enterococos, en los que el gen de resistencia es cromosómico, pero su análisis revela que ha sido adquirido de otra especie sin que sea evidente la colaboración de plásmidos o trasposones. Estos casos podrían explicarse por la adquisición del gen de otra bacteria, por otro proceso como la transformación o la transducción por un bacteriófago y la posterior incorporación en su propio cromosoma por recombinación homóloga.
4.3. Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
El número de genes de resistencia a antibióticos identificados hasta la fecha es inmenso, pero los mecanismos mediante los cuales producen resistencia se pueden agrupar en unos pocos mecanismos generales:
a) Bloqueo del transporte del antibiótico. Se consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato que es el que usa la fosfomicina para alcanzar el interior de la bacteria.
b) Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por acetilación catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa.
c) Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de las bacterias resistentes.
d) Modificación del blanco o sitio de acción del antibiótico.
La metilación del ARN23S en una posición específica confiere resistencia a los macrólidos que no pueden fijarse al ribosoma y producir su efecto inhibitorio.
e) Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue produciendo una dihidrofolato-reductasa nueva que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato- reductasa normal de la bacteria.
Puede ocurrir que un mismo gen confiera resistencia a varios antibióticos del mismo grupo (un gen bla produce una b-lactamasa que inactiva varios antibióticos b-lactámicos) o a varios antibióticos diferentes (genes mar que producen resistencia a varios antibióticos por alteración del transporte). En estos casos hablamos de resistencias cruzadas.
No hay que confundir esta situación con otra en que se observa resistencia a varios antibióticos por acumulación de varios genes de resistencia diferentes. En estos casos hablamos de resistencia múltiple o multirresistencia.
Tampoco es extraño que en una misma bacteria concurran simultáneamente dos mecanismos diferentes de resistencia al mismo antibiótico produciendo CMI muy altas. La resistencia a fosfomicina se consigue por bloqueo del transporte o por inactivación del antibiótico.
En ambos casos, la CMI de las cepas resistentes es del orden de 0,1 mg/ml. Cuando en una bacteria concurren los dos mecanismos de resistencia a fosfomicina, la CMI puede ser mayor que 5 mg/ml.
4.4. Soluciones al problema de la resistencia
Como se esbozó al principio del tema, la resistencia en gérmenes que producen infecciones graves constituye un problema sanitario muy serio. No es extraño aislar cepas que son resistentes a todos los antibióticos generalmente en uso. Durante las últimas décadas se desarrollaron nuevos antibióticos, generalmente derivados de los primitivos, con actividad antibacteriana ampliada. A ello las bacterias han respondido generando nuevas versiones de los genes de resistencia. Si se tiene en cuenta que el problema de la resistencia es el resultado de la capacidad innata de las bacterias de adaptarse al medio, esto no debería extrañarnos
y además permite predecir que, por muy ingeniosos que seamos diseñando nuevos antibióticos, existen pocas posibilidades de evitar la aparición de gérmenes resistentes.
El conocimiento de los mecanismos de resistencia sugirió el diseño de fármacos que inhibiesen esos mecanismos (p. ej., inhibidores de enzimas inactivantes de antibióticos). Las bacterias evolucionaron produciendo nuevas enzimas inactivantes que no eran inactivadas por los inhibidores. Se están investigando nuevas alternativas a los antibióticos para la terapia antiinfecciosa, pero es más que probable que las bacterias acaben ganando también esta batalla. Por lo tanto, es más razonable actuar sobre el otro lado del problema, es decir, reducir la presión selectiva tan brutal que nosotros introducimos con el uso masivo de los antibióticos. Se ha de evitar el uso inapropiado y masivo de los antibióticos, procurando tener el mejor conocimiento de los mecanismos de resistencia y de sus bases microbiológicas y genéticas; esto debe ser tenido muy en cuenta a la hora de determinar el uso de los antibióticos más apropiados en cada caso.»[1]
Vér también: Esporas, Bacterias Gram negativas
[1] Tomado de A. Mediavilla, J. Flórez y J. M. García-Lobo. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos, correspondiente al capítulo 63 de la Farmacología humana de Jesús Flórez. MASSON, S.A. Ronda General Mitre, 149 - 08022 Barcelona, tercera edición 1997.